[ADC] ADC(항체약물결합체)의 1, 2, 3세대 linker 종류와 특징

ADC의 핵심 기술은

암세포와 정상세포를 구분하는 항체,

혈중 속에서 항체로부터 약물이 떨어지지 않는 안정성을 갖춘 링커, 

약물 자체 효능과 안전성입니다. 

 

Linker (링커)

1300개 이상의 아미노산으로 구성된 거대 생체분자인 항체와 payload(페이로드)를 연결하는 linker

 

링커는 1세대 (비절단형링커), 2세대 (절단형)으로 나눠집니다. 

비절단형링커를 사용하면 세포막을 통과하기 어렵지만, 절단형은 낮은 pH 나 암세포 내 특정 효소에 의해 잘려나가게 됩니다. 

 

또한, ADC 기술에서 항암 효과와 부작용에 영향을 미치는 중요한 요인은 '접합'입니다. 

항체의 어느 위치에 약물을 많이 접합시키냐에 따라 효능과 효과가 달라지게 됩니다. 

현재로는 라이신 접합, 시스테인 접합, 위치특이적 접합이 있습니다.

 

 

1세대 라이신 접합

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• 초창기부터 쓰이던 비특이적 결합인 1세대 라이신 접합(비절단형링커)은 약물이 어느 부위에 붙을지 알기 어렵기 때문에 약물 개수도 조절하기 어렵습니다.
• 최초의 ADC '밀로탁(Mylotarg)', '애드세트리스(Adcetris)', 케사일라(kadcyla)'

 

2세대 시스테인 접합

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• 하지만, 2세대 시스테인 접합(절단형 링커)은 2개의 약물을 동시에 붙일 수 있어서 라이신보다 2 배수 접합이 가능하며, 비교적 균일한 ADC를 얻을 수 있죠.
• 2세대 ADC는 항체 엔지니어링을 통해 특정 위치에 mutation을 시켜 시스테인을 도입하고, 여기에 payload를 결합시킵니다. 돌연변이 항체를 만드는 공정이 들어갔지만, 일정한 수의 payload를 특정한 위치에만 결합할 수 있는 장점을 가집니다. 
  • 제넨텍 (Genetech)과 티오맙 (Thiomab)이 대표적인 예입니다
  • 다이이찌산쿄의 '엔허투'는 2세대 ADC입니다. 
  • 엔허투는 8개의 약물을 접합했음에도 혈액 내에서 안정적으로 유지되고, 반감기가 1시간 반에 이릅니다. 링커 또한 굉장히 안정적으로 암세포에서 절단되기 때문에 암 특이적 절단이 가능합니다. 

 

3세대 위치특이적 결합

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• 3세대 ADC는 앞선 세대의 장점을 모두 합쳤습니다. 
• 항체의 특정부위에 결합하는 링커를 이용하여 payload를 도입하는 방식입니다. 
• 안타깝게도, 위치특이적 접합은 상업화에 성공한 제품이 없습니다. 

 

 

 

 

 

 

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[Reference] 

1. ADC, 종근당과 암젠 기사

: https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=218215

2. 한경 Bio insight (ADC 기사)
: https://www.hankyung.com/it/article/202109131745i